草原上的萨日朗ldquo弗真探rd
编者按：年冬至，“弗真探-RW科学星工坊”行至内蒙古呼和浩特市，为冬日的草原增添了一抹学术热情。在内医院白俊文教授主持下，医院张聚良教授、医院乳腺外科曹中伟教授和贾葆青教授共同讨论了HR阳性早期乳腺癌内分泌强化治疗的相关问题。从RCT到真实世界研究，众多循证医学证据正在为患者寻找强化内分泌治疗的依据，以期降低复发转移风险，平稳度过漫长的寒冬，重新迎来萨日朗开满草原的春天。
?建议在WIFI下观看HR阳性早期乳腺癌，如何评估复发转移风险？
白俊文教授：很高兴在隆隆冬日里与在座的各位专家共同探讨乳腺癌内分泌治疗的相关问题。在年1月份，国家癌症中心发布了我国最新的乳腺癌发病和死亡统计数据及相关特征等。结果显示我国乳腺癌的发病率在逐渐上升，而且也有自己的一些特点，比如绝经前乳腺癌患者比例占到了60%以上，年轻乳腺癌患者比例也达到了18%左右，比欧美高出近三倍，这就给我们内分泌治疗带来了一些特殊的挑战。首先请张聚良教授介绍一下HR阳性早期乳腺癌的复发风险特征及其对治疗策略的影响。此外，目前临床常用于此类患者的风险评估工具有哪些？
张聚良教授：HR阳性乳腺癌在复发风险特征上与HER2阳性或三阴性乳腺癌是有一定差别的。一般来说HR阳性乳腺癌患者有两个复发高峰，分别是术后2~3年和7~8年，除了回顾性数据，一些临床证据似乎也能够反映出这个特征，比如SOFT研究中，早期联合应用OFS，中位随访5年得到的是阴性结果，但中位随访8年则是阳性结果，可能是因为到7~8年时，第2个复发高峰的出现导致累积的复发事件增加，所以更能显示出强化内分泌治疗的获益。从这点来说，HR阳性乳腺癌的复发风险确实对临床实践是有一定影响的。特别是EBCTCG的荟萃分析也告诉我们，如果用T+N来评分，未来10年甚至20年仍然有相当高的复发和转移风险。
那么，在临床实践中如何来评估远期复发风险，并调整内分泌治疗策略？我个人认为首先要从经典的临床研究中寻找证据，从临床研究数据方面看哪些患者需要延长？EBCTCG关于内分泌延长治疗的荟萃分析告诉我们，在延长治疗方面有两个结论，一个是跟初始治疗有关系，初始选择他莫昔芬，后续做AI延长治疗的获益会更明显；另外一个是跟淋巴结转移的状态、临床分期有关系，如果淋巴结转移4枚以上，延长治疗会显著获益，以此来评估远期复发风险应该是比较可靠的。
但在临床实践中，患者情况会更复杂，不能靠两个简单的指标来评估。还有一些模型可用于评估复发转移风险，如目前应用比较多的CTS5模型，综合了肿瘤大小、年龄、淋巴结状态等各种因素进行综合评估，来决定是否强化内分泌治疗。此外，还有一些多基因检测工具对临床选择也有一定的参考价值，比如BCI指数，EPClin多基因检测工具等，但这些技术目前在国内应用起来还相对不太成熟。我在工作中主要还是参考上述临床病理特征，也会考虑使用CTS5评分。
绝经前患者，如何选择起始AI？
白俊文教授：对于绝经前患者，SOFT和TEXT研究已经肯定了“OFS”的生存获益价值，但有关“OFS+TAMorAI”的问题尚未明确，引起了比较热烈的讨论。现在又有新的证据展现出来，请曹中伟教授结合循证医学证据及临床经验谈谈对此问题的看法。
曹中伟教授：TEXTSOFT联合试验的中位9年随访结果显示，对于HR阳性绝经前乳腺癌患者，OFS+AI明显比OFS+TAM能持续降低复发的风险，8年DFS率有4%的绝对获益。年ESMO公布的HOBOE-2试验，虽然样本量比较少，观察时间比较短，但是OFS+来曲唑相较于OFS+TAM的5年DFS率绝对获益也达到了7.8%。这些临床试验结果能否支持OFS+AI作为HR阳性早期乳腺癌患者的常规内分泌治疗方案呢？
年美国的Chlebowski教授发表在《乳腺癌研究和治疗》（BreastCancerResTreat）的一项META分析中，纳入了SOFT、TEXT、ABCSG-12和E-等4项研究，结果显示还不能完全推荐OFS+AI作为常规的辅助内分泌治疗方案。年的CSCO和NCCN指南也没有改变，还是对早期淋巴结阴性、肿瘤分级1~2级、肿瘤小于2cm、Ki-67比较低的患者推荐5年他莫昔芬；对淋巴结1~3枚阳性、组织学3级的患者推荐使用5年OFS+TAM；对淋巴结超过4枚的患者推荐5年OFS+AI。由此可见，目前OFS+AI的研究证据明显增加，但其优势获益人群仍需进一步明确。我们需要根据不同的肿瘤分期分级或者分子生物学特征来选择OFS+TAM或OFS+AI。
绝经后患者，如何选择延长AI？
白俊文教授：目前，选择OFS联合AI或TAM还是要具体病人具体分析，针对不同等级的复发风险选择不同的方案，同时还要考虑内分泌治疗过程中患者的具体情况、毒副作用以及耐受性等进行综合判断，这样才能更合理、更个体化。对于绝经后患者，BIG1-98等研究已经确定了5年AI的标准治疗方案，有关5年后延长内分泌治疗的讨论也是近年来的讨论热点。请贾葆青教授结合循证医学证据及临床经验谈谈对此问题的看法。
贾葆青教授：BIG和ATAC研究奠定了绝经后早期乳腺癌的5年AI的标准治疗方案，至于5年以后是否需要延长，延长多长时间，目前还是有争议的，要根据患者的具体情况具体分析。如果有淋巴结阳性，组织学分级3级，Ki-67大于30%等危险因素的患者，5年AI以后还是要继续治疗的。也有一些研究得出数据，比如MA.17R研究中，5年来曲唑序贯5年来曲唑可使乳腺癌的复发风险降低了34%。NSABPB42研究也显示5年来曲唑或来曲唑+TAM序贯5年来曲唑可显著改善患者BCFI，在起始TAM亚组人群中也看到了DFS获益。但是IDEAL研究得到阴性结果，5年AI序贯5年AI与序贯2~2.5年AI相比，没有得到有统计学差异的DFS获益。
因此，我认为在针对每一个绝经后的乳腺癌患者时，AI延长多长时间，还是要遵循大宗的RCT真实数据来探讨。现在的指南上也显示5年AI序贯5年AI或者5年TAM都是可以的。如果AI不能耐受，可以直接改成5年TAM。我觉得在治疗乳腺癌上还是要个体化、精准化更好。
乳腺癌内分泌治疗，如何提高依从性？
白俊文教授：关于AI是否要需要延长以及延长时间的问题，贾主任给了他自己结合临床实验的看法。我想关于AI延长将来还会有进一步的证据揭示，从而指导临床工作的方向和指南。内分泌治疗过程较长，在使用的过程中，患者的依从性、经济费用以及毒副反应问题等等都会暴露出来。患者的依从性对治疗结局的影响较大。请张聚良教授分享一下在内分泌治疗的全程管理中，如何通过不良反应的管控、患者沟通等综合方法，提高患者的治疗依从性？
张聚良教授：这确实是一个实际问题，牵涉到临床试验对临床实践指导的问题。因为临床试验都是经过科学设计的，有非常严格的入组标准，包括试验条件、用药时长、用药量等，都有很严格的控制。但在临床实践中，不是所有的患者都像临床试验一样完成治疗。据文献报道，我国大约有30%的患者不能完成5年的内分泌治疗。
在临床实践中，首先需要在跟患者沟通时，明确告知内分泌治疗的重要性，以及强化内分泌治疗的必要性，要使患者从内心意识到治疗的意义。另外一个就是是不良反应的管控。我认为整体上内分泌治疗不良反应还是可控的，但潮热、骨相关事件或者心血管事件还是会影响治疗依从性。国内外也有相应的共识和指南可用于指导不良反应的管控，包括降脂、骨保护等，从而有效预防不良事件并提高患者的治疗依从性。
RCT和RWS，如何并行和补充？
白俊文教授：国内情况确实比较复杂，一些保健品的大肆宣传和不规范的中医中药治疗可以形成更多的干扰。此外，临床医生也有一些疑问，大宗临床数据主要来源于RCT研究。而RCT研究在提供科学依据的同时也带来一些问题，不能事无巨细的把所有问题都找到答案，所以这个时候RWS即真实世界研究就能够带来很好的补充。这一方面，弗真探提供了一个很好的研究平台。请各位结合在这几期活动中自己的体会，表达一下对弗真探科学星工坊此类活动的期待？
张聚良教授：我特别认同白教授的观点，就是真实世界研究给RCT的证据提供了补充和帮助。严格意义上说，指导临床实践的只能是RCT证据，因为它是经过科学设计的，而真实世界研究的数据从来源、评估方法和分析的质量上，都可能存在很大的偏移，因此很难直接把真实世界的结果用来指导临床实践，这是比较危险的。但是如果有了RCT的证据，而真实世界研究的数据恰恰可以进一步补充这个证据，或者强化这一证据的认知，那对于临床实践也是非常重要的。我们也不可能对每一个临床问题都进行RCT研究，而且RCT研究需要巨大的人力、物力和财力，也不符合现实世界，即使在欧美国家也很难做到全覆盖。我非常看好弗真探科学星工坊此类活动，非常有价值，值得更多的去探索和积累这方面的数据，对临床实践有更好的指导和补充作用。
白俊文教授：我想科学设计严谨的RCT研究是来源于RWS真实世界研究得出的一些思路或者启迪的。经过严谨的设计和科学研究会给我们带来行动上的指南和规范。同时我们在行动和指南规范的基础上，再结合临床实践进行RWS，可以更好地进行补充。这两者之间既不矛盾，而且又相互补充，这样研究结果会让病人获得更大的益处。
专家简介
曹中伟医学博士，教授，主任医师，硕士生导师
内蒙古知名专家
内蒙古草原人才
医院甲乳外科主任
中华医学会外科分会乳腺组委员
中国医学教育委员会乳腺专业委员会委员
内蒙古医学会外科分会常务委员
内蒙古抗癌协会乳腺专业委员会副主任委员
内蒙古医师协会甲乳分会副主任委员
白俊文医学博士，主任医师，教授，硕士生导师
内医院甲乳外科
中国医药教育协会乳腺专业委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会第二届青年委员
中国中医药研究促进会乳腺病分会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会内蒙古分会常务委员
内蒙古自治区医师协会甲状腺与乳腺外科医师分会第一届委员会常务委员
内蒙古抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会副主任委员
贾葆青医学博士，主任医师
医院乳腺肿瘤外科副主任
内蒙古医学会肿瘤学分会青委会副主任委员
内蒙古抗癌协会乳腺癌专委会青委会副主任委员
内蒙古中西医结合乳腺癌病防治学会常委
内蒙古乳腺疾病防治学会常委
内蒙古医师协会甲乳分会委员
内蒙古抗癌协会精准医学与肿瘤MDT专委会委员
内蒙古抗癌协会生物免疫治疗专委会委员
张聚良医学博士，副主任医师，副教授，硕士生导师
医院甲乳血管外科
中国医师协会乳腺疾病专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺专业委员会委员
医院学会乳腺疾病专业委员会委员
陕西省抗癌协会青年委员会副主任委员
陕西省保健协会肿瘤防治专业委员会常委
陕西省保健协会乳腺癌MDT学组副组长
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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