耳聋基因诊断与非综合征型感音神经性聋人工

中华耳科学杂志,年17卷5期

耳聋基因诊断与非综合征型感音神经性聋人工耳蜗植入后的疗效相关性分析

余蓉万薇熊园平

罗庆叶菁江红群

听力损失病因学研究表明，全世界大约60%的耳聋患者与遗传因素有关，导致的听力损失在儿童听力损失患者中高达50%-60%以上。年我国第二次全国残疾人抽样调查显示，残疾人总数为万人，其中听力残疾万人，在各类残疾人数中排名第一，每年新增2万至3万人。由遗传、药物、噪音、外伤、老年性或多种因素致聋。研究表明，多种病因可导致儿童期听力损失延迟，这些听力损失通常在新生儿的一般听力筛查中没有发现[1-3]。在我国，三个基因的突变，GJB2(或CX26，基因ID:)[4]，SLC26A4(或PDS，基因ID:)[5]和线粒体12SrRNA基因(MTRNR1)[6]，在不同人群的感音神经性耳聋SNHL（sensorineuraldeafness）。据估计，约30-50%的特发性SNHL病例可归因于这三种基因的突变[7]。

人工耳蜗植入（Cochlearimplant，CI）技术的出现可以显著改善严重双侧感音神经性耳聋患儿的听力[7]。随着CI技术的成熟，人工耳蜗植入患者的数量逐年增加。CI技术改善了人们的听觉，语音识别和语言输出的能力。然而，他们植入后的表现存在很大的个体差异。除CI植入时患者年龄等影响因素外，CI使用的时间[7，8]，不同个体的遗传因素差异都有可能会影响CI术后的效果。随着基因检测和诊断技术的广泛应用，患有基因突变的耳聋儿童占据大部分人工耳蜗植入群体，不同的基因突变是否是影响CI术后听觉言语康复的因素，目前仍无一致的研究成果[9]。为了阐明遗传因素对CI术后患者的影响，在已经接受CI手术的患儿中，我们对发现有常见耳聋基因突变和未发现突变的患儿进行语言表现方面的比较研究。本文旨在探讨耳聋基因筛查阳性与人工耳蜗植入术治疗重度或极重度耳聋患儿疗效的相关性，为耳蜗术前评估和遗传咨询提供参考。

1资料与方法

1.1一般资料

选取我院耳鼻喉科住院耳蜗手术患儿，这些患儿参与我省重度聋儿救治康复项目“七彩梦计划”。选取共24例患儿，最小1岁，最大18岁；男10例，女14例。有7例患者携带GJB2基因突变，4例患者携带SLC26A4基因突变，1例患者携带线粒体12SrRNA基因突变。研究组共纳入12名患者。对照组为其余12名未发现基因突变的患者。

1.2入组标准

纳入标准：（1）术前听力测试符合临床重度或极重度的感音神经性耳聋；（2）耳聋均为双侧病变；（3）术前患儿家属全部签署知情同意书，患儿全部静脉采血进行遗传基因检测诊断；（4）无手术禁忌症，可耐受手术；（5）具备听觉言语康复教育的条件。医院伦理委员会的批准，所有家庭成员都签署了知情同意书。

1.3调查方法

所有患儿均于年1月至6月在我院接受人工耳蜗植入术治疗，术前评估在我院进行，并进行耳聋基因筛查，签署知情同意书。记录耳聋基因筛查和术后情况，比较不同组之间术后效果。耳聋基因筛查方法:采用基于凯普生物技术有限公司的多重PCR+导流杂交技术的耳聋易感基因检测试剂技术，通过抽取静脉血5ml，检测3个常见耳聋基因GJB2、SLC26A4、线粒体12SrRNA基因的9个突变位点情况。人工耳蜗植入术：所有患儿均接受标准化的人工耳蜗植入术。术前准备后，进行全身麻醉。全身麻醉成功后，在耳后做切口，然后进行乳突轮廓化，打开面隐窝，暴露圆窗，耳后上方磨出骨槽，固定人工耳蜗接收器，经圆窗植入人工耳蜗电极，通过术中神经反应遥测确认电极的工作状态，证明听觉神经反应良好。将切口逐层缝合并加压包扎。所有患儿术后均给予抗生素静滴，术后第3天拍摄耳蜗X片以确认电极位置正确，以及术后1月开机，进行语言康复训练等。分别于术前，术后3月、6月评估并比较两组患儿的听觉言语能力。评估内容包括：耳蜗助听听阈评估、听觉能力及言语可懂度评估。在声场中执行耳蜗助听器阈值测试，并且通过扬声器给出声音。患儿与扬声器保持1m的距离，扬声器与耳蜗保持45°的角度，当测试信号为啭音时，分别测试Hz、1kHz、2kHz及4kHz的耳蜗助听听阈。幼儿使用视觉增强的听力测验或游戏测听。听觉能力评估采用听觉行为分级（Categoriesofauditoryperformance，CAP），CAP评估分为0～7分8个等级，用于反映患儿日常生活环境中的听觉水平；言语可懂度评估采用言语可懂度分级（SpeechIntelligibilityRate，SIR），SIR评估分为1～5分5个等级，用于评估患儿的言语生成能力。

1.4统计方法

使用SPSS19.0统计分析软件对各组数据进行统计学分析,计量资料用`x±s表示。独立样本T检验比较分析，P0.05有统计学差异，P0.01为有显著性差异统计学意义。

2结果

2.1一般情况

在24例CI患儿中，12例具有基因突变，突变率为50%。GJB2基因突变检出率为29.17%，其中有4例纯合突变，3例杂合突变。SLC26A4基因突变检出率为16.67%，其中有1例纯合突变，3例杂合突变。线粒体12SrRNA基因突变检出率为4.17%，此例是多基因复合杂合突变。两组患儿之间在性别、年龄和其他一般资料方面没有显著差异(P＞0.05)，详见表1。

2.2耳蜗助听听阈评估比较

术后不同时间点两组患儿术后耳蜗助听听阈测试阈值均较术前提高，差异均有统计学意义(P＜0.05)，两组在同一时间点无显著性差异(P0.05)，详见表2。

2.3CAP评分比较

两组患儿术后不同时间点CAP评分均显著高于术前，且随着术后时间的延长逐渐增加(P＜0.05)，两组在同一时间点无显著性差异(P0.05)。详见表3。

2.4SIR评分比较

两组患儿术后不同时间点SIR评分均显著高于术前，且随着术后时间的延长逐渐提高(P＜0.05)，两组在同一时间点无显著性差异(P0.05)。详见表4。

3讨论

在助听器治疗无效后，人工耳蜗植入是目前治疗重度或极重度感音神经性耳聋最有效和独特的方法[20]，然而，一些患者在植入人工耳蜗后仍然没有令人满意的结果。除植入年龄是主要因素外，遗传因素在该疾病发生过程中起着尤为重要的作用[21]。造成术后个体效果存在差异的一个重要原因可能为不同基因突变引起的耳蜗与听神经损伤部位的差异[16，22]。本研究通过对24例人工耳蜗植入联合耳聋基因筛查患儿的回顾性分析，分析了耳聋基因与人工耳蜗植入效果的相关性分析。本研究结果显示，24例重度或极重度感音神经性耳聋中有50%患者出现基因突变，由此显示遗传因素是重要因素之一。另一方面，该研究还表明，GJB2基因突变率在50%基因突变的患儿中最高，可达29.17%，其次为SLC26A4基因16.67%，线粒体12SrRNA基因4.17%。因此，对于基因检测中GJB2突变者而言，应注意感音神经性耳聋的发生。

据我们所知，只有三项研究将CI效应与文献中SLC26A4基因型相关联[9,15,16]。Che-MingWu等[15,16]研究发现SLC26A4基因突变的患者中比那些没有基因突变的患者术后有更好的效果。而Yan等[9]未发现两组之间可能存在显著差异，可能是由于术后随访时间不同。在我们的研究中，有必要增加样本含量并延长研究时间，以进一步研究术后长期不同基因突变患儿术后效果与基因类型之间的关系。

我们的研究结果表明，CI的预后没有受到耳聋病因的影响，可能与这些常见的基因突变对螺旋神经元完整性影响小有关。一方面，常见的耳聋相关基因如GJB2、SLC26A4对螺旋神经节神经元的完整性影响最小，因此人工耳蜗植入后听力恢复更快。另一方面，无明确致聋基因的病例更容易发生螺旋神经节神经元变性，这可能导致耳蜗植入后效果差。无论有无基因突变，这些儿童术后都接受了听觉语言康复，对听力改善是有帮助的。

遗传诊断和CI结果之间的相关性受到许多其他因素影响，包括植入时的年龄、使用时间和分析结果的方法，这些因素或许可以解释为什么之前的文献研究结果相互矛盾，因为他们的观察是基于不同的研究设计的。因此，在研究遗传诊断与CI结果之间的关系时，需充分考虑这些因素，以避免潜在的偏倚。患者植入耳蜗的年龄与人工耳蜗术后效果有很大关系，特别是大龄的儿童和青少年，人工耳蜗效果不满意。该文植入人群年龄1～18岁，涵盖了大龄儿童和青少年，因此可能对术后效果有影响。在我们的文章中有组间对比，组间分析时此因素的影响是在两组中同时存在的，对最后的统计结果没有明显影响。组内分析时此因素有影响，但我们的统计结果是不同时间点评分均显著高于术前，且随着术后时间的延长逐渐增加。如果能在未来的研究中，避免此影响因素，评分可能会更高。此外将几种突变归类为一组，分类不够细致。在未来的工作中，我们将工作进一步细化，将不同突变分类进一步验证结果。

人工耳蜗植入可以进一步改善感音神经性耳聋患儿听力和语言功能，结合儿童听觉和耳聋基因的联合筛查，可以对携带有耳聋基因的患有听力障碍儿童进行早期发现、早期诊断、早期干预、早期治疗。力争实现耳聋的标准化和精准医疗。

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