对遗传性聋基因诊断的认识III

5遗传性聋基因诊断存在的问题在耳聋的基因诊断中，临床表型可以提供重要信息。如临床证实前庭导水管扩大的患者至少95%的致病基因是SLC26A4基因，听神经病谱系障碍的患者至少可以先在OTOF、DIAPH3、PJVK、WFS1、SLC17A8、TMEMA等基因范围内检测突变，许多综合征性聋的基因诊断也可以在有限的基因范围内进行。然而更多的耳聋患者基因诊断没有明确的范围，对于无遗传背景和相关遗传信息以及特质表型信息的耳聋患者，进行耳聋基因诊断是很困难的。即使是在一定范围内进行相关基因的筛查，由于相关基因的数十个外显子如SLC26A4基因，其诊断仍费时耗力，工作量大，并存在漏诊内含子内突变致病的风险，临床难以推广。尽管应用新一代测序技术进行全基因组外显子或全基因组测序，从理论上解决了遗传性聋遗传异质性覆盖问题，应用目标基因靶向捕获和新一代高通量测序技术与包含目前已知的遗传性聋相关基因的生物信息学以及信息工程相结合进行遗传性聋基因诊断降低了成本，但由于捕获测序对样本需求量大，所得信息量相当大，且费用较高，不利于遗传性耳聋基因筛查与诊断的临床普遍推广。目前国内外采用耳聋基因筛查策略对耳聋患者进行基因诊断，有助于耳聋基因诊断的实践和推广，在一定程度上为耳聋患者提供了有价值的信息。但是，无论是4个基因9个位点还是4个基因16个位点的耳聋基因筛查试剂盒，都存在提供信息不全面的缺陷。对于显性遗传或母系遗传方式的患者，明确的致病基因突变位点检出可以做出比较明确的基因诊断；对于占遗传性聋大多数的隐性遗传方式患者，筛查出单杂合致病基因突变位点并不能得出明确结论，须进一步进行该基因的全序列分析；对于没有筛出致病基因突变位点的患者，不能排除遗传性聋的可能。无论采用何种方法进行遗传性聋的基因诊断，其结果基本分为以下几种情况：①检测出已知致聋基因的已知明确的致病突变，且符合遗传特性，临床可以明确基因诊断。如GJB2c.delC纯合突变、SLC26A4c.AG/IVS7-2AG等。②检测出已知致聋基因的已知明确的非致病碱基改变，临床报告SNP。如99.99%的同义突变等。③检测出已知致聋基因的已知罕见的碱基改变，未有致病报道，各种SNP数据库暂列为SNP。这种情况有两种可能，一是确为SNP；另一是隐性致病突变的杂合状态。随着越来越多耳聋患者基因筛查诊断和大数据的建立，诊断结果将会逐渐明确。④检测出已知致聋基因的新的碱基改变，同义突变一般认为是SNP，但不排除极罕见的致病性；错义突变难以明确致病性；无义突变和移码突变一般认为是致病突变；大多数片段插入与缺失是致病改变，少数除外。拼接位点的碱基改变致病性可能性大，内含子内的碱基改变更可能是SNP，但也有极个别产生新的拼接位点而致病的报道。⑤已知致聋基因未检出致病突变和新的碱基改变，但检测出新的基因突变。⑥检测出基因重排，包含已知致聋基因的，其致病性明确；未包含已知致聋基因的，需进一步明确。第4、5两种情况的碱基改变最需要结合患者的临床信息并在耳聋患者和正常人群中进行验证，有一些碱基改变还需要功能验证。从以上结果不难看出，尽管检测技术能够检出所有突变，通过建立生物信息数据分析软件包能够高效分析庞大数据信息，仍有部分检测出的基因碱基改变需要通过进一步的分析与功能验证才能明确致病性，部分遗传性聋需要进一步进行相关基因的研究。因此利用新一代测序技术进行遗传性聋的基因诊断虽然临床应用前景广泛，但就目前而言仍有一定的局限性。作为经典的单基因遗传病，遗传性聋的基因诊断具有其简单性；但遗传性聋高度的遗传异质性（即涉及的基因达个之多且涵盖所有的遗传方式等）使遗传性聋的临床基因诊断复杂化。值得







































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